修昔底德在两千五百年前描画了雅典城的疫疠：染病而垂危的病东说念主只可由康复者热心，这些康复者不再发怵感染，因为他们明晰幸存者不会再度被疫疠致命感染。两千五百年后，当代免疫学逐渐阐明了其生物学旨趣：病原体感染后，启动B细胞产生抗体叛逆病原体，康复者取得追悼性B细胞，可快速产生IgG抗体对抗疏通病原体。基于此旨趣支持:64/128bit🍏系统类型:kaiyun欧洲杯appApp官方下载，东说念主类断根了天花病毒，有用杀青了多种传染病。
近日，清华大学生命学院、CLS性掷中心、免疫学计划所、膜生物学世界重心实验室、培植部卵白质科学重心实验室的刘万里与配合者在外洋免疫学顶级期刊《免疫学》（Immunity）发表计划论文《Ighg1 mRNA多聚腺苷化和m6A修饰防守抗体分泌细胞中IgG1抗体的稳态》（Progressive polyadenylation and m6A modification of Ighg1 mRNA maintain IgG1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells），揭示IgG抗体稳态调控的新机制，并探索其在本人免疫疾病的发病和诊疗中的潜在价值。
在B细胞中，膜趋奉型和分泌型免疫球卵白的重链（IgH）起首于归并基因座。在抗体分泌细胞（ASCs）中，sec IgH mRNA占主导，通过多聚腺苷酸化加工从mem IgH转录迤逦为sec IgH转录。然则，在启动型和追悼性B细胞中，mem IgH mRNA占主导地位。ASCs中IgH转录增多使得剪切和加尾机制冒失欺诈分泌型特异性poly(A)位点，但mem IgH向sec IgH的具体迤逦机制仍不明晰。
基于上述科常识题，论文团队统一攻关，发现IgG1重链转录本（IgG1 heavy chain transcripts，Ighg1）mRNA的逐渐加尾和m6A修饰在ASCs中对IgG1抗体的稳态防守至关进攻。行为m6A-reader的YTHDF1的缺失会收缩ASC中Ighg1 mRNA的半衰期，从而减少IgG1+ ASCs中的IgG1卵白丰采，最终导致免疫后IgG在血清中含量的着落。更进攻的是，计划团队还发现了一个此前未被计划的剪接中间体（Intermediate Ighg1），揭示其为受到m6A修饰的主要的Ighg1亚型。m6A修饰和YTHDF1的审定位均是防守ASCs中高Ighg1转录本丰采的关节成分，Ighg1与YTHDF1共同形成不异核糖核卵白（Ribonucleoprotein，RNP）颗粒的结构。该结构的形成和防守对IgG1抗体稳态有至关进攻的作用。上述数据揭示浆细胞妙用乾坤，汲取以方寸赢早晚的玄学，来恰当处分潜在的高度同质化的Ighg1 mRNA所酿成的细胞内质网应激（ER stress）的严峻问题（图1）。
图1 ASCs通过整合Ighg1 mRNA加工修饰防守IgG抗体转录本稳态
为探索上述机制的临床价值，计划团队聚焦于强硬的SLE。完了漫现，YTHDF1在SLE患者ASCs中过抒发（图1），单细胞测序揭示一个高YTHDF1抒发的ASCs亚群（ASC-C4）在SLE患者中显耀增多，并在经受免疫扼制诊疗后记忆至正常水平。小鼠SLE模子实验标明，阻断YTHDF1与m6A的互相作用可有用缓解SLE症状，减少本人抗体的产生，骄气YTHDF1-m6A通路在自体免疫疾病诊疗中的后劲。
清华大学生命学院2018级博士生王昱为论文第一作家，博士后张少存为共同第一作家。清华大学生命学院、CLS性掷中心、免疫学计划所、膜生物学世界重心实验室、培植部卵白质科学重心实验室的刘万里培植是论文的紧要通信作家（Lead Corresponding Author），清华大学医学院徐萌计划员和生命学院博士后张少存是本文的共同通信作家（Co-corresponding Author）。计划进程得到来自清华大学医学院祁海培植，合肥概括性国度科学中心大健康计划院童佩计划员，中科院生物物理所侯百东计划员，武汉大学周宇培植，西湖大学谢琦计划员，北京大学邹鹏计划员和北京大学东说念主民病院风湿免疫科栗占国培植和孙晓麟计划员的症结撑捏。
有关领域的国表里群众点评（按姓氏笔画排序）点评 | 田志刚（中国工程院院士，中国科学时刻大学培植）
免疫系统中抗体分泌细胞（ASCs）的稳态调控在抗体布置和本人免疫疾病中饰演关节变装。2024年10月29日，清华大学生命学院、免疫学计划所、膜生物学世界重心实验室、培植部卵白质科学重心实验室的刘万里培植偏激团队在《Immunity》期刊上发表了题为《Progressive polyadenylation and m6A modification of Ighg1 mRNA maintain IgG1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells》的计划论文。该计划聚焦于ASCs，揭示了IgG1编码mRNA的m6A修饰与抗体转录后调控的关节磋商，并发现YTHDF1在IgG1抗体稳态防守中的进攻作用，为其在系统性红斑狼疮（SLE）中的诊疗后劲提供了新的视角。
计划团队在SLE患者样本中发现了高抒发YTHDF1的ASCs亚群，并证据该亚群在疾病的发病和进展中推崇了关节作用。临床样分内析骄气，在SLE患者中，YTHDF1的高抒发与疾病严重程度密切有关。进一步的单细胞分析揭示，高抒发YTHDF1的ASCs亚群在SLE患者经受免疫扼制剂等诊疗后显耀减少，标明其在SLE病理进度中具有潜在的诊疗价值。通过小鼠SLE模子的实验，计划团队进一步考据了阻断YTHDF1与m6A互相作用的成果，发现其能有用缓解SLE症状，减少本人抗体的产生，骄气出YTHDF1-m6A通路行为诊疗靶点的广阔后劲。
计划揭示YTHDF1-m6A通路在ASCs中特定亚群的功能偏激在IgG1抗体生成中的调控作用，为融会ASCs在SLE中的致病机制提供了新的视角。YTHDF1的过抒发可能是免疫系统对SLE捏续性刺激的代偿性响应，但这种响应在病理进度中或将加重疾病。因此，靶向高抒发YTHDF1的ASCs不仅为探索本人免疫疾病的分子机制提供了新标的，也为开拓以ASCs为靶点的诊疗政策奠定了进攻基础。
这项计划整合基础免疫学、临床免疫学、RNA生物学、分子成像学、分子细胞生物学、缠绵生物学和风湿病学等交叉学科的各自上风资源和想维，通过对ASCs中特定亚群的真切探索，为包括SLE在内的本人免疫疾病的精确诊疗提供了新标的，并为新式免疫调整药物的设想提供了坚实的表面撑捏。
点评 | 吴玉章（中国工程院院士，中国东说念主民目田军陆军军医大学培植）
B细胞通过名义的抗原受体（BCRs）识别抗原，并在战斗抗原后激活，最终分化为抗体分泌细胞（ASCs），产生特异性抗体。启动型B细胞主要介导首次免疫响应，而追悼B细胞则通过类别迤逦后的IgG-BCR在再次抗原清醒时快速布置并防守高滴度抗体响应。真切计划IgG-BCR的分子特征及ASCs中IgG抗体的稳态防守机制，对融会B细胞的免疫布置有进攻意思，尤其在疫苗研发和优化免疫布置政策方面有潜在应用价值。
2024年10月29日，清华大学生命学院、免疫学计划所的刘万里培植与配合者在《Immunity》期刊发表题为《Progressive polyadenylation and m6A modification of Ighg1 mRNA maintain IgG1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells》的计划论文。此责任围绕YTHDF1行为m6A修饰在B细胞最后分化亚群ASCs中的主要识别卵白，揭示其对IgG抗体稳态防守具有进攻调控作用。论文揭示YTHDF1通过识别m6A修饰，调控IgG抗体编码mRNA（Ighg1）的胞内稳态，并淡薄此分子机制是防守ASCs中的IgG抗体高效产生的关节。该计划淡薄YTHDF1与m6A修饰后的IgG编码mRNA在核糖核卵白颗粒中的互相作用，为抗体的转录后调控机制提供了新想路，这项责任也揭示YTHDF1在抗体布置稳态防守中饰演了一个进攻的分子调控变装，为真切融会抗体产生的分子机制提供了进攻陈迹。
该计划进一步揭示了YTHDF1介导的IgG1抗体稳态防守机制，相当是其对m6A修饰的调控作用，强调了转录后调控在抗体生成中的进攻性。ASCs中YTHDF1对mRNA褂讪性的调控作用，为疫苗研发中的抗体捏久性提供了表面撑捏。通过精确调控ASCs中抗体的生成，有望增强疫苗带领的长效抗体布置，从而进步疫苗的保护力和免疫追悼效率。这项发现使计划东说念主员对通过调控转录后水平来优化抗体布置有了新的融会，为疫苗免疫响应的增强提供了潜在的政策。
此外，该计划对本人免疫疾病的诊疗价值也进行了探索。YTHDF1在SLE患者中的高抒发，为本人免疫疾病的诊疗提供了潜在靶点。在SLE等疾病中，极度的免疫布置常加重病情。计划发现YTHDF1的过度抒发与本人抗体的产生密切有关，辅导靶向YTHDF1-m6A通路的打扰政策可能减少本人抗体的生成，从而缓解疾病症状。这一打扰政策不仅为本人免疫疾病诊疗提供了新的可能性，也为疫苗接种后若何幸免毋庸要的本人免疫响应提供了参考。
总结而言，该计划在抗体稳态调控和本人免疫疾病的发病机制方面迈出了关节一步，不仅深化了咱们对B细胞免疫功能的融会，也为疫苗免疫响应的优化和本人免疫疾病诊疗提供了难得的表面撑捏。改日的计划如能进一步揭示YTHDF1偏激通路在免疫布置中的更广博作用，将为抗体工程、疫苗研发和免疫疾病诊疗带来更多冲突性进展。
点评 | 何川（沃尔夫奖得主，芝加哥大学John T. Wilson讲席培植）
当然界中RNA上存在跨越150种化学修饰，其中N6-甲基腺苷（m6A）行为一种进攻的表不雅遗传修饰，其在基因抒发调控中的地位逐渐受到风趣。RNA的m6A修饰在多种生物学进程中推崇关节作用，包括mRNA的加工、核输出、褂讪性和翻译效率，这些进程对基因的时辰和空间抒发调控至关进攻。
2024年10月29日，清华大学生命学院、CLS性掷中心、免疫学计划所刘万里培植偏激配合者揭示了IgG重链编码mRNA的稳态防守与m6A修饰的雅致磋商，敷陈了RNA化学修饰在符合性免疫调控中的进攻作用。计划发现，YTHDF1通过识别和褂讪m6A修饰的Ighg1 mRNA，有用促进了IgG1抗体的捏续分泌。这一发现进一步膨胀了咱们对表不雅遗传调控在符合性免疫中的作用的融会。
计划亮点之一在于揭示了YTHDF1在抗体分泌细胞（ASCs）中行为关节调控因子的功能，通过形成褂讪的核糖核卵白复合体，有用防守了IgG1抗体的稳态。这揭示了一个意思的YTHDF1新的功能，也进一步评释YTHDF卵白之间有不同的功能。不仅深化了咱们对表不雅遗传修饰在抗体产生中的作用的意识，还标明RNA修饰和RNA趋奉卵白的互相作用在防守抗体的高效抒发中至关进攻。
计划还发现YTHDF1在系统性红斑狼疮（SLE）中的过抒发与疾病进展有关。阻断YTHDF1与m6A的互相作用可减轻SLE症状，缩短本人抗体的产生，标明YTHDF1-m6A通路可能是自体免疫疾病的一个诊疗靶点。
这项计划具有多端倪的科学意思。领先，它明确了YTHDF1在IgG1抗体稳态防守中的中枢作用，展现了表不雅遗传调控对符合性免疫的影响。其次，计划还标明通过表不雅遗传打扰来缓解本人免疫疾病的新政策，这为冲突传统免疫扼制疗法的局限性提供可能。
从表不雅遗传的角度来看，本计划展示了RNA修饰若何行为表不雅遗传信息的载体，在细胞庆幸和功能调控中推崇作用。m6A修饰偏激识别卵白在RNA水平上试验不异的调控功能，揭示了YTHDF1在核内的一个新功能。这些发现为真切融会表不雅遗传调控若何聚首环境信号与基因抒发提供了进攻的新视角，同期也为表不雅遗传在自体免疫病理机制中的应用提供了表面依据。（起首：清华大学）
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